Aperçu du processus de préparation de la fabrication de médicaments ADC
Selon les dernières données sur la charge mondiale de cancer pour 2020 publiées par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la Chine est devenue un véritable « pays du cancer ».
En 2020, il y aura 19,29 millions de nouveaux cas de cancer dans le monde, dont 4,57 millions seront de nouveaux patients atteints de cancer en Chine, avec 2,48 millions d'hommes et 2,09 millions de femmes, ce qui représente 23,7 % du fardeau mondial du cancer, et le nombre de le nombre de nouveaux cas de cancer dépasse de loin le nombre de nouveaux cas de cancer dans le reste du monde. 9,96 millions de décès par cancer dans le monde ont été signalés en 2020, dont 3,00 millions de décès en Chine, avec 1,82 million d'hommes et 1,18 million de femmes, soit 30 % des décès par cancer dans le monde.
À l’échelle mondiale, le fardeau du cancer devrait augmenter de 50 % en 2040 par rapport à 2020, tandis que le nombre de nouveaux cas de cancer atteindra près de 30 millions, en raison du vieillissement croissant de la population.
Compte tenu du grand nombre de morbidité et de mortalité, le développement de médicaments antitumoraux efficaces capables d'améliorer le stade actuel du traitement des tumeurs et de prolonger la survie des patients est nécessaire de toute urgence et est désormais devenu l'un des principaux objectifs des développeurs de nouveaux médicaments à l'échelle mondiale. Au cours des dernières décennies, les thérapies ciblées ont reçu une attention croissante de la part des chercheurs en raison de leur efficacité et de leur sécurité de guérison contrôlée. Les anticorps étant naturellement présents dans le système immunitaire de l’organisme, les médicaments à base d’anticorps sont naturellement devenus l’un des points chauds de la recherche. À en juger par la liste des ventes mondiales de médicaments ces dernières années, les médicaments couplés aux anticorps se sont développés extrêmement rapidement, affichant de bonnes perspectives de marché.
Les médicaments couplés aux anticorps (ADC) sont un nouveau type de produit biopharmaceutique très efficace qui relie les anticorps à des charges cytotoxiques de petites molécules biologiquement actives via des agents de liaison. Il s'agit de l'une des classes de médicaments qui se sont développées le plus rapidement en oncologie au cours des dernières années. direction brûlante dans la recherche et le développement de médicaments antitumoraux, ouvrant un nouveau chapitre dans le traitement des tumeurs.
Parmi eux, les anticorps peuvent reconnaître les antigènes tumoraux avec une spécificité élevée et, après administration intraveineuse, les médicaments sont distribués aux tissus tumoraux par la circulation sanguine et se lient aux antigènes de surface de la tumeur. Les complexes d'ADC et d'antigènes subissent une endocytose, internalisant la charge cytotoxique des petites molécules qu'ils contiennent. être transporté dans les cellules tumorales, transporté vers les lysosomes pour être libéré sous une forme hautement efficace et active, ce qui induit l'apoptose des cellules cancéreuses par des dommages à l'ADN ou par l'inhibition de la synthèse des microtubules. En raison du double avantage d'un ciblage élevé des médicaments à base d'anticorps monoclonaux et d'une activité cytotoxique élevée dans les tissus tumoraux, les médicaments ADC peuvent tuer et endommager efficacement les cellules tumorales, avec des effets indésirables moindres que les médicaments chimiothérapeutiques et une meilleure efficacité que les médicaments anti-tumorales à base d'anticorps traditionnels, qui sont le point chaud de la recherche et du développement de médicaments innovants contre les tumeurs ces dernières années.
Processus de fabrication des médicaments ADC
Le processus de production et de préparation d'ADC est complexe, selon les différentes méthodes et processus de couplage, le processus global peut être grossièrement divisé en trois étapes : la production d'anticorps monoclonaux, la production de médicaments/lieurs cytotoxiques et la production de solution mère et de préparation d'ADC.
Production d'anticorps monoclonaux : les molécules d'anticorps sont les composants essentiels des médicaments ADC et leur activité est essentielle à l'efficacité du médicament. Lors du processus de production, la molécule d’anticorps doit d’abord être activée. Des méthodes chimiques, telles que l'utilisation d'activateurs (par exemple, des sulfonates) ou des techniques d'ingénierie d'anticorps recombinants, sont généralement utilisées pour coupler des groupes fonctionnels spécifiques de la molécule d'anticorps avec des lieurs ou des toxines. La molécule d'anticorps activée a une réactivité plus élevée et peut se lier spécifiquement à l'antigène cible.
Médicaments cytotoxiques/production de agents de liaison : Le couplage de la toxine de liaison à l'anticorps est l'une des étapes clés de la préparation des médicaments ADC. Un agent de liaison est un produit chimique qui relie un anticorps à une molécule de toxine, généralement un composé présentant une affinité élevée, une stabilité élevée et une faible toxicité. La molécule de toxine est utilisée pour tuer la cellule cible ou inhiber sa croissance. Grâce au rôle de pontage du lieur, les molécules d’anticorps et de toxine sont couplées pour former l’ingrédient actif du médicament ADC. La stratégie et le processus de réaction de couplage, qui déterminent les attributs de qualité clés tels que la quantité de charge de médicament et le mode de distribution de la charge de médicament, sont directement liés à l'efficacité et à la sécurité des médicaments ADC. Une stratégie ou une technologie de couplage ADC idéale doit avoir les caractéristiques suivantes : A. Les liaisons ou groupes chimiques dans la partie de liaison de l'anticorps et de la petite molécule doivent être suffisamment stables pour assurer leur stabilité dans le système circulatoire ; B. Le site de couplage n'interférera pas avec la fonction de l'anticorps, en particulier avec la spécificité et la haute affinité de la liaison à l'antigène cible ; C. La réaction impliquée dans le processus de couplage doit être suffisamment sélective et réactive, et en même temps, il doit être facile de contrôler la charge de médicament et sa distribution.
Les technologies actuelles de couplage ADC peuvent être généralement classées en deux catégories. La première est la technologie de couplage (couplage non spécifique à un site) médiée par l'utilisation de résidus d'acides aminés naturellement réactifs dans la séquence de l'anticorps (par exemple, le groupe amino de la chaîne latérale de la lysine de surface et le groupe d'épargne de la liaison disulfure inter-chaînes). réduction), qui est adoptée par 13 types de médicaments ADC actuellement sur le marché ; Un autre type de technologie de couplage consiste à introduire un groupe réactif dans le site spécifique de l'anticorps au moyen d'une modification chimique, d'une technologie de génie génétique ou d'une modification enzymatique, puis à le coupler à une petite molécule de toxine pour réaliser une technologie de couplage spécifique au site (couplage ciblé). . De telles techniques comprennent l'insertion de sites de cystéine modifiés, l'insertion de sites d'acides aminés non naturels, le couplage médié par une enzyme et médié par la N-glycosylation, etc.
Production de stocks et de préparations d’ADC : La dernière étape de la préparation des médicaments ADC consiste à réaliser la production de stocks et de préparations d’ADC. L’étape de purification élimine les molécules d’anticorps, de lieur et de toxine non couplées, ainsi que les impuretés et les sous-produits générés au cours du processus de réaction. Le processus de purification utilise généralement diverses techniques chromatographiques (par exemple, chromatographie sur gel, chromatographie par échange d'ions, etc.) et techniques de filtration (par exemple, ultrafiltration, nanofiltration, etc.). Après purification, le médicament ADC requis se caractérise par une pureté élevée et de faibles impuretés et peut répondre aux besoins du traitement clinique.
Comme le montre l'organigramme de la production et de la préparation des médicaments ADC, qu'il s'agisse de la préparation d'anticorps monoclonaux, du couplage de charges ou de la production de solutions mères et de préparation d'ADC, ils doivent tous être complétés par une technologie de filtration sur membrane ( clarification des bouillons de fermentation, remplacement du tampon, pénétration d'ultrafiltration et filtration aseptique, etc.).
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